Un metaanálisis de más de 300 estudios previos sobre los efectos del enriquecimiento ambiental en el cerebro de roedores ha identificado patrones comunes en la expresión de genes relacionados con la comunicación entre neuronas y la plasticidad sináptica, procesos fundamentales para la adaptación cerebral. El trabajo, publicado en la revista Molecular Neurobiology, está coliderado por el investigador del Instituto de Neurociencias, centro mixto de la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH) y del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Federico Miozzo y el investigador de la Universidad de Varsovia (Polonia) Bartek Wilczyński.
Además, los resultados refuerzan el papel del factor de transcripción AP-1 en los cambios asociados a la estimulación ambiental, en línea con investigaciones anteriores del equipo liderado por el investigador Ángel Barco, también en el Instituto de Neurociencias.
El cerebro cambia en respuesta a las experiencias, pero identificar los mecanismos moleculares comunes a estos cambios resulta complejo, ya que cada estudio puede tener condiciones experimentales diferentes. “Una de las fortalezas del metaanálisis es que, aunque los estudios presentan diferencias entre sí, analizarlos de manera conjunta aumenta el número de muestras disponibles. Esto permite detectar patrones comunes que podrían pasar desapercibidos en investigaciones individuales”, explica Federico Miozzo, investigador del laboratorio Mecanismos transcripcionales y epigenéticos de la plasticidad neuronal, ubicado en el edificio Ramón y Cajal del campus de Sant Joan d’Alacant de la UMH.
Para identificar estos patrones, el equipo analizó conjuntamente datos de estudios previos sobre la expresión génica en el cerebro de roedores expuestos a un entorno enriquecido. Se trata de animales que en su entorno tienen más oportunidades para explorar, realizar actividad física e interactuar con otros animales que en las condiciones habituales.
La búsqueda inicial identificó más de 300 publicaciones y, tras comprobar qué estudios disponían de los datos necesarios, los investigadores seleccionaron 20 trabajos basados en secuenciación de ARN, una técnica que permite medir qué genes se expresan y en qué medida, para un análisis más detallado. El objetivo era identificar una firma molecular asociada al enriquecimiento ambiental, es decir, el conjunto de cambios en la expresión génica detectados de forma consistente en distintos estudios. El procesamiento de los datos con los mismos criterios y la combinación de los resultados utilizando tres métodos estadísticos diferentes han permitido identificar cambios moleculares recurrentes entre estudios, más allá de las particularidades de cada experimento.
El metaanálisis identifica una presencia destacada de genes relacionados con las sinapsis —las estructuras que permiten la comunicación entre neuronas— y con la plasticidad sináptica, la capacidad de estas conexiones para modificar su funcionamiento en respuesta a la actividad y la experiencia. Además, entre los resultados destaca también la presencia de genes de respuesta rápida a la activación neuronal, como los de las familias Fos y Jun, que codifican proteínas que forman parte del complejo AP-1.
Este factor de transcripción regula la expresión de numerosos genes implicados en la comunicación entre neuronas y la plasticidad sináptica. Este hallazgo resulta especialmente relevante para el equipo del Instituto de Neurociencias, que ya había estudiado el papel de AP-1 en una investigación anterior publicada en la revista Nature Communications. Ese trabajo demostró en ratones que este complejo participa en los mecanismos que relacionan las experiencias vividas durante las primeras etapas de la vida con cambios duraderos en las capacidades cognitivas.
“Que aparezca de nuevo el factor de transcripción AP-1 en este análisis más amplio es importante porque refuerza y generaliza nuestros hallazgos y señala a estas proteínas como los principales reguladores de la respuesta molecular del cerebro al enriquecimiento ambiental”, señala el investigador Ángel Barco, que dirige el laboratorio Mecanismos transcripcionales y epigenéticos de la plasticidad neuronal del Instituto de Neurociencias.
Los investigadores subrayan que los resultados deben interpretarse teniendo en cuenta la diversidad de los estudios incluidos. Las diferencias en los diseños experimentales y en las condiciones de los animales introducen variabilidad, y los resultados obtenidos en roedores no pueden extrapolarse directamente a las personas. El metaanálisis identifica patrones consistentes en la expresión génica, pero determinar el papel causal de cada mecanismo requiere nuevos estudios experimentales.
El equipo ha desarrollado mEEtaBrain, una aplicación web de acceso libre que permite explorar los resultados del metaanálisis. La herramienta permite buscar genes concretos, seleccionar regiones cerebrales y modificar los criterios de análisis para consultar los datos de interés. “La aplicación permite navegar por los resultados en función de lo que interese a cada investigador: por ejemplo, consultar un gen determinado o centrarse en una región cerebral concreta. La idea es que los datos puedan reutilizarse y servir de punto de partida para nuevas preguntas”, explica Miozzo.
Este estudio se enmarca en el proyecto internacional EPI-3E (JPND2022-115), financiado por el Instituto de la Salud Carlos III (AC22-00030) en el marco de un programa conjunto europeo de investigación sobre enfermedades neurodegenerativas JPND. Además, ha sido posible gracias a la financiación de la Agencia Estatal de Investigación, el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, la Fundación ”la Caixa” y la Generalitat Valenciana. El Instituto de Neurociencias UMH-CSIC es un Centro de Excelencia Severo Ochoa.