Investigadores de la UMH-CSIC demuestran alteraciones en una proteína clave en el desarrollo del Alzheimer

La proteína denominada apolipoproteína E (apoE) sufre cambios con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Esta es una de las conclusiones del estudio llevado a cabo por el grupo de investigación del Instituto de Neurociencias, centro mixto de la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas, liderado por el catedrático de la UMH Javier Sáez Valero. Este estudio, que compara las distintas variantes de esta proteína, ha determinado alteraciones en apoE que se dan tanto en pacientes no portadores de la variante de riesgo, apoE4, como en portadores, y supone un paso más en la dirección de un diagnóstico temprano de la enfermedad.

La inmensa mayoría de los casos de Alzheimer son esporádicos, es decir, no se deben a mutaciones hereditarias; pero sí existen factores genéticos que hacen aumentar las probabilidades de desarrollar la enfermedad. El factor genético más importante para la enfermedad de Alzheimer es la apoE, y en concreto ser portador de la variante denominada apoE4. El profesor Sáez explica la proteína apoE se encuentra en el cerebro en tres variantes genéticas diferentes. La mayoría de personas son portadoras de la variante apoE3, lo cual no incide en la enfermedad. Quienes son portadores de apoE2 parecen tener una cierta resistencia al desarrollo del Alzheimer y, por el contrario, tener la variante apoE4 puede aumentar hasta el doble la probabilidad de padecer la enfermedad -igual que son factores de riesgo el colesterol, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes y otras afecciones-. Pero tener este factor de riesgo genético, ser portador de apoE4, no es condición necesaria ni suficiente para sufrir Alzheimer. De hecho, dado que la mayor parte de la población es portadora de apoE3, la mayoría de pacientes de Alzheimer también lo son.

“Aunque el ser portador de una o dos copias de la variante alélica apoE4 no deber ser considerado como patológico”, aclara Sáez Valero, “sí es cierto que ello aumenta la probabilidad de padecer la enfermedad de Alzheimer y que esta se manifieste de manera más temprana”. Por ello, la proteína apoE es uno de los objetos de estudio principales para el grupo de Mecanismos moleculares alterados en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias de la UMH. En esta ocasión, han demostrado alteraciones en la forma en que se presenta la apoE en el líquido cefaloraquídeo de personas con Alzheimer.

Aunque la apoE ha sido objeto de muchos estudios científicos, en la mayoría de los mismos se determina, sencillamente, si los pacientes presentan o no la variante apoE4, para examinar los cambios en la forma en que se manifiesta la enfermedad respecto a los pacientes que no son portadores. Sin embargo, el catedrático del área de Bioquímica y Biología Molecular de la UMH Javier Sáez Valero señala que “ser portador de apoE4 nos ayuda a caracterizar patrones particulares de cambio en los enfermos, es cierto, pero por sí mismo no es un marcador diagnóstico”. “En este estudio, nos planteamos que, si presentar una variante o no de apoE es tan relevante, pero apoE3 es la forma mayoritaria, la propia proteína debía sufrir cambios asociados a la enfermedad”, explica el investigador de la UMH.

El grupo del Instituto de Neurociencias ha realizado una amplia caracterización de la apoE en el líquido cefaloraquídeo y ha demostrado cambios en las muestras de enfermos de Alzheimer. Así, han constatado que los enfermos presentan formas inmaduras de apoE y que, sospechan, no son totalmente funcionales, en mayor proporción de la que se da en sujetos sin la patología. El estudio, además, refleja que todos los enfermos portadores de la forma mayoritaria apoE3 presentaban agregados anómalos de apoE, pero también se veían estas alteraciones en casi el 70% de los portadores de apoE4. Estos datos, inicialmente realizados en muestras de Suecia y en colaboración con el grupo liderado por los investigadores Kaj Blennow y Henrik Zetterberg fueron refrendados en muestras del Hospital Sant Pau de Barcelona, en colaboración con los neurólogos Alberto Lleó, Juan Fortea y Daniel Alcolea. Para el estudio, también, se usaron muestras del líquido cefalorraquídeo de modelo de rata para la enfermedad de Alzheimer, en colaboración con los investigadores Fernando Aguado, Guadalupe Soria e Irene Sánchez Domínguez de la Universidad de Barcelona.

Según los investigadores, este estudio, realizado en el campus de Sant Joan d’Alacant de la UMH y publicado en la revista Alzheimer’s Research & Therapy, muestra la paradoja de que las mayores alteraciones en apoE se dan en pacientes no portadores de la variante de riesgo, apoE4. El profesor Sáez Valero interpreta que los cambios reflejan un compromiso en la funcionalidad de la apoE en el cerebro de los enfermos de Alzheimer. Así, posiblemente la variante apoE4 no sea tan eficiente como las otras variantes apoE en cumplir con sus funciones cerebrales; y por ello los enfermos portadores de apoE4 con cambios más sutiles, ya manifestarían un compromiso en su función; mientras que los no portadores de apoE4 deben tener cambios más significativos para que estos sean relevantes en el desarrollo de la patología. “Este es nuestro interés de cara al futuro, no sólo optimizar los protocolos de determinación de las alteraciones en apoE en líquido cefalorraquídeo por su utilidad diagnóstica, sino también poner a punto modelos donde podamos demostrar si hay un fallo en la función apoE asociado al Alzheimer”, declara el investigador de la UMH.

El grupo de investigación liderado por Sáez Valero pertenece, además de al Instituto de Neurociencias UMH-CSIC, al Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) y al Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante (ISABIAL) de Alicante. Javier Sáez Valero destaca la labor de los miembros de su equipo, y coautores del estudio, Matthew P. Lennol e Inmaculada Cuchillo Ibáñez.

El estudio se ha realizado parcialmente con financiación de la Direcció General de Ciència i Investigació de la Generalitat Valenciana y por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Ha contado, también, con ayuda de ISABIAL. Además, ha sido cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER, ‘Invierte en tu futuro’) y a través de CIBERNED, ISCIII.

Acceso al artículo: https://alzres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13195-022-01108-2